Produkter

Hjem / Produkter/ Biokemisk teknik / Nukleosid lægemidler

5-Fluorouracil

Produkt introduktion

5-Fluorouracil Grundlæggende oplysninger

Antimetabolit Farmakokinetik Indikationer Lægemiddelinteraktion Bivirkninger og forholdsregler Fluorofur Kemisk egenskab Anvendelser Fremstillingsmetoder

Produktnavn:	5-Fluorouracil
Synonymer:	[180]-5-Fluorouracil;2,4(1H,3H)-Pyrimidinedion, 5-fluoro-;2,4-dioxo-5-fluorpyrimidin;3h)-pyrimidinedion,{ {14}}fluor-4(1t;5-faracil;5-Flouracyl;Fluoroplex;fluor-uracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Produktkategorier:	Inhibitorer; anticancer; nukleotider og nukleosider; biokemi; kemiske reagenser til farmakologiundersøgelser; nukleobaser og deres analoger; pyrimidin; farmaceutiske råmaterialer; heterocykler; pyridiner, pyrimidiner, puriner og pterediner; phenylacetiske syre; nukleosider, nukleotider og relaterede reagenter; nucle -syresyrer; Baser og relaterede reagenser;Tegafur Carmofur;Nukleotider;API'er;Antitumor;Mellemprodukter & Finkemikalier;Lægemidler;Farmaceutiske mellemprodukter;Inhibitor;Metabolitter og urenheder, nukleotider, baser og beslægtede reagenser, Pharmaceuticals & Fine Chemicals;AC Chemicals, Finicals; }
Mol fil:	51-21-8.mol

5-Fluorouracil Chemical Properties

Smeltepunkt	282-286 grad (dec.) (lit.)
Kogepunkt	{{0}} grad /0,1 mmHg
massefylde	1.4593 (estimat)
opbevarings temp.	2-8 grad
opløselighed	H₂O: 10 mg/ml, klar
form	pulver
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Usikker);3.0±0.1(H2O) (Usikker)
farve	hvid
PH	4.3-5.3 (10g/l, H2O, 20 grader)
Vandopløselighed	12.2 g/L 20 ºC
Følsom	Luftfølsom
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilitet:	Stabil. Lysfølsom. Brændbar. Uforeneligt med stærke oxidationsmidler, stærke baser.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
CAS DataBase Reference	51-21-8(CAS DataBase Reference)
NIST Kemi Reference	2,4-Pyrimidinedion, 5-fluoro-(51-21-8)
IARC	3 (Vol. 26, Sup 7) 1987
EPA stofregistreringssystem	5-Fluorouracil (51-21-8)

Sikkerhedsoplysninger

Farekoder	Xn,T,C,Xi
Risikoerklæringer	22-20/21/22-52-25
Sikkerhedserklæringer	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	UN 2811 6.1/PG 3
WGK Tyskland	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Farebemærkning	Lokalirriterende/meget giftig
TSCA	T
Fareklasse	6.1
Pakkegruppe	III
HS kode	29335995
Data om farlige stoffer	51-21-8(data om farlige stoffer)
Toksicitet	LD50 oralt hos kanin: 230 mg/kg

MSDS-oplysninger

Udbyder	Sprog
5-Fluoropyrimidin-2,4-dion	engelsk
Sigma Aldrich	engelsk
ACROS	engelsk
ALFA	engelsk

5-Fluorouracilbrug og syntese

Antimetabolit	5-fluorouracil er en forkortelse for fluorouracil og er pyrimidin-antimetabolitter, 5-fluorouracil som fluorouracil for pyrimidin-antimetabolitter, er i øjeblikket klinisk almindeligt anvendt et kemoterapilægemiddel, der har effekt på spredning, kan forhindre thymindannelse, hæmning af DNA-biosyntese, hvorved væksten af kræftceller hæmmes. Klinisk bruges det til at behandle gastrointestinale tumorer, såsom mavekræft, tyktarmskræft, leverkræft og så videre. Ved brystkræft er kræft i æggestokkene, lungekræft, blærekræft, livmoderhalskræft, bugspytkirtelkræft og så videre også effektive. Den schweiziske produktion af hudkræftbehandlingssalve, der indeholder 5% af varerne, hovedsagelig brugt til aktiniske keratose og senil keratose, præcancerøs dermatitis, enkelt- og multipelt basalcellekarcinom ved lavt bord, radioaktiv hudlæsion af karcinom og overfladisk basalcellekarcinom. 5-fluorouracil ændrer første gang for 5-Fluoro 2-deoxyurinstofpyrimidinnukleotider in vivo og hæmning af thymidylatsyntase, hvilket blokerer transformationen af urinstofpyrimidindeoxyribonukleotidthymidin, som påvirker DNA-biosyntesen. Samtidig kan det inkorporeres i RNA ved at blokere urinstof, ethylpyridin og vallesyre blev inkorporeret i RNA'et for at direkte hæmning af RNA-syntese. Denne medicin er hovedsageligt i leverens metabolisme, det meste af det nedbrydes til kuldioxid, der udledes fra vejrtrækningen, sjældent udskilles fra urinen. Efter oral er absorptionen anderledes; vene efter administration falder koncentrationerne i plasma hurtigt på to timer; statisk note inden for 30 minutter kan ankomme i cerebrospinalvæske (CSF) og opretholdes i 3 timer; kontinuert intravenøs infusionstoksicitet er lettere end intravenøs injektion; vene til lægemidlets virkning sammenlignes med oral høj. Toksiciteten af 5-fluorouracil på proliferationen er større end ikke-prolifererende celler, men ingen tydelig cellecyklusspecificitet. Resistens over for 5-FU kan øge den væsentlige aktivitet af enzym manglende eller thymidylatsyntetaseaktivitet. Ovenstående information er redigeret af Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetik	På grund af ustabiliteten i absorptionen af 5-fluorouracil, den konventionelle orale (i Europa kan fås fra oral præparat). Generel intravenøs administration, Vi kan også tage transarteriel administration for direkte at nå tumoren (f.eks. levermetastaser gennem leverarterien) og injiceres direkte i kroppens hulrums infiltrationsvæske (såsom ovariecancer). Intravenøs injektion plasma halveringstid er 7,5 ~ 10 minutter, efter 3 timer har lægemidlet i plasmaet ikke ændret sig. Intracellulære lægemiddelniveauer varer meget længere. Fluorouracil i leveren bruges til stofskifte; 60~80% på 8~12 timer som en respiratorisk kuldioxidudledning og 15% på 6 timer teknisk uændret fra urinudledningen. Lægemidlet kan trænge ind i ekssudatet og cerebrospinalvæsken (CSF). Det har eksisteret bestemmelsesmetode for plasmafluorouracil.
Indikationer	Det er klinisk for brystkræft, kræft i fordøjelseskanalen, ovariecancer og primær bronkogent lungeadenokarcinom adjuverende kemoterapi og palliativ behandling; er også i behandlingen af maligne hydatidiforme muldvarp, choriocarcinom, serøs effusionskræft i blærekræft og kemoterapi medikamenter til ondartede hoved- og halssvulster og leverkræft. Dermatologisk topikal indeholdende 5 % 5-fluorouracilsalve bruges til behandling af aktinisk keratose, aktinisk cheilitis, Bowens sygdom, erythroplasi af Queyrat, Bowenoid papulose, condyloma acuminatum, vitiligo, lavamyloidose, dissemineret overfladisk porokeratose, , psoriasis, farve af tør hudsygdom, overfladisk basalcelleepitheliom tabel osv.; intralæsionel injektion til behandling af keratoacanthoma keloid.
Lægemiddelinteraktion	Før du bruger dette lægemiddel, bruges det først methotrexat, 5-fluorouracil-nukleotiddannelse øges ved at øge indholdet af intracellulært phosphoribosylpyrophosphat. Allopurinol kan ændre fluorouracils rolle. Dets metabolitter, oxypurinol, kan hæmme orotatphosphoribosyltransferase og dermed reducere toksiciteten og kan forbedre det terapeutiske indeks. Forøgelse af thymidin og andre nukleosidkombinationer af fluorouracil og RNA og thymidin med dihydropyrimidindehydrogenase kan forsinke nedbrydning af fluorouracil. Lægemiddelkombinationen har dog indtil videre ikke forbedret den kliniske effekt væsentligt.
Bivirkninger og forholdsregler	Den vigtigste toksiske virkning af fluorouracil involverer mave-tarmkanalen og blodcellegenereringssystemet. Anoreksi, kvalme og opkastning var almindelige. Stomatitis, pharyngo esophageal inflammation og diarré er abstinenser, ellers vil der være alvorlige mundhule- og tarmsår. Intravenøs administration af gastrointestinal toksicitet er ofte begrænsende dosis. Tværtimod er enorme doser af intravenøs injektion, reduktion af hvide blodlegemer den dosisbegrænsende toksicitet. Lavt antal hvide blodlegemer vises ofte i medicin for første gang efter 7 til 14 dage. Trombocytopeni er ikke for tydelig, optrådte i 7 ~ 17. Overvågning af blodcelletal er nødvendig. Andre bivirkninger er hårtab, dermatitis og pigmentro. Der var akut og kronisk conjunctivitis. Reversibel cerebellar ataksi forekommer hos 1% af patienterne, muligvis relateret til dosis, forekommer på ethvert tidspunkt af behandlingsprocessen (ofte et par måneder senere). Efter cerebellar tegn i tilbagetrækningen kan vare i et par uger. Myokardieiskæmi optrådte lejlighedsvis i 5-FU intravenøst drop. Lægemidlet til dyr er forårsaget af unormalt og kan være kræftfremkaldende. Skader på patienters leverfunktion (f.eks. omfattende levermetastaser) fluorouracil bør reduceres; Ernæringstilstanden for patienter med dårlig medicin bør være forsigtig. Brug af dagligt intermitterende intravenøst drop i 4 ~ 5d kan i høj grad reducere de toksiske virkninger af blod. Imidlertid betyder resultaterne af klinisk forskning hurtig injektion eller intravenøs drypmetode til behandling af overlegenhed. Langvarig intravenøs dropinfusion kan være ledsaget af smerte, erytem og hudafskalning af hånd-fod omfattende syndrom. Denne medicin til FDA graviditet kategori D.
Fluorofur	Fluorofur er fluorurinstof-pyrimidinderivater, og virkningen er ens med fluorouracil, men kemoterapiindekset er dobbelt højere end fluorouracil, og toksiciteten er kun 1/4 til 1/6 af fluorouracil. Det er velegnet til mave-tarmkræft og brystkræft. Der er orale, intravenøse og anale suppositorier tre formuleringer.
Kemisk egenskab	Det er hvidt eller hvidt krystallinsk pulver. Mp er {{0}} grad (nedbrydning), 0,1 mol/L saltsyreopløsning har maksimal absorption ved 265 nm bølgelængde. Det er let opløseligt i vand og ethanol, uopløseligt i chloroform og ether, opløseligt i fortyndet saltsyre og natriumhydroxidopløsning. Medium toksicitet, LD50 (mus, ip) er 230mg/kg.
Bruger	1. Det bruges til biokemiske undersøgelser og antitumorlægemidler. 2. Det er antitumorlægemidlet, der også bruges til syntese af flucytosin. 5-fluorouracil kan bruges i undersøgelsen af ris i biokemiske undersøgelser, øredifferentiering, genetisk metabolisk måling, forskning i plantevækstudvikling. 3. Det bruges til kræft i fordøjelsessystemet, hoved- og halskræft, gynækologisk kræft, lungekræft, leverkræft, behandling af blærekræft og hudkræft. 4. Antimetabolit antitumor lægemidler. 5. Anti tumor medicin. Der er en vis effekt på en række forskellige tumorer såsom cancer i fordøjelseskanalen, brystkræft, kræft i æggestokkene, chorionepitelkræft, livmoderhalskræft, hepatocellulært karcinom, blærekræft, hudkræft (aktuelt), leukoplaki (aktuelt) osv. Bivirkninger hovedsageligt er knoglemarvstransplantation, reaktion i fordøjelseskanalen, alvorlig person kan have diarré, lokal flebitis på injektionsstedet, hvoraf nogle få har nervesystemreaktioner såsom cerebellar degeneration og ataksi. Forløbet af medicin bør strengt kontrollere blodet.
Fremstillingsmetoder	1. Det opnås ved fluoridethylacetat ved kondensation, ringslutning og hydrolyse. (1). Kondensation, cyklisering. Natriummethoxid tilføres en tør reaktionsbeholder af rustfrit stål, omrøring under vakuumkoncentration til natriummethoxid til hvidt pulver, afkøling til 50 grader, tilsætning af toluen, derefter kold til under 10 grader, faldende ethylformiat. Efter tilsætning forblev under 10 grader, dryp ethylfluoracetat. Fuldstændig, ved omkring 30 grader omrøringsreaktion i 8 timer. Statisk, opnå en bleggul tyk blanding. I kondensationsproduktet, tilsætning af methanol og methylisobutylurinstofsulfat, omrøring og opvarmning til 66-70 grad, tilbagesvalingsreaktion i 6 timer. Atmosfærisk genvindende methanol til reaktionsmaterialet viser en tynd pasta, derefter vakuumdestilleret til viskøs indtil videre. Opvarmning, opløsning i vand, tilsætning af aktivt kul, filtreret, og filtratet med koncentreret saltsyre til pH3-4, krystallisation, afkøling og filtrering, brug koldt vand til at vaske filterkagen, brug kogende vand til at regulere plasmanedsænkningen til genkende, filtrere, vaske med vand, tørre, til 5-fluorouracil (-4-hydroxy-2-fire oxygenpyrimidin C5H5FN2O2. (2). Hydrolysen af ringslutningsproduktet 5-Fluoro{ {18}}hydroxy-2-methoxypyrimidin og tilsætning af 20 % saltsyre i 60 grader er hydrolyse i 4 timer, efter behandling for at opnå 5-fluorouracil. 2. 2-methylthio-5-fluorouracil er under sure forhold og tilbagesvalingssystem for at opnå 5-fluoruracil.
Beskrivelse	5-Fluorouracil (5-FU) er en prodrug-form af thymidylatsyntasehæmmeren fluordeoxyuridylat (FdUMP). Det omdannes også til de aktive metabolitter FUTP og FdUTP, som inducerer henholdsvis RNA- og DNA-skade.In vivo, 5-FU (15 mg/kg), når det administreres i kombination med docetaxel, reducerer tumorvækst i muse-xenotransplantatmodeller B88 og CAL 27 oralt pladecellecarcinom (OSCC). Formuleringer indeholdende 5-FU er blevet brugt til behandling af tyktarms-, bryst-, mave- og bugspytkirtelkræft.
Kemiske egenskaber	Hvidt eller næsten hvidt, krystallinsk pulver
Kemiske egenskaber	Fluorouracil er et hvidt krystallinsk fast stof. Praktisk taget lugtfri.
Ophavsmand	Efudex, Roche, USA, 1962
Bruger	5-Fluorouracil bruges som et antitumormiddel til behandling af anal-, bryst-, kolorektal-, spiserørs-, mave-, bugspytkirtel- og hudkræft. Den finder anvendelse som en selvmordshæmmer på grund af dens irreversible hæmning af thymidylatsyntase. Det bruges også til behandling af aktiniske keratoser og bowens sygdom. Endvidere tjener det som et potent antineoplastisk middel i klinisk brug. Ud over dette virker det som en DNA-syntesehæmmer.
Bruger	antineoplastisk, pyrimidin-antimetabolit
Bruger	5-Fluoro Uracil er en aktiv metabolit af Doxifluridin (D556750).
Bruger	Et potent antineoplastisk middel til klinisk brug. Også en hæmmer af DNA-syntese
Indikationer	Fluorouracil (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) er en halogeneret pyrimidinanalog, der skal aktiveres metabolisk. Den aktive metabolit, der hæmmer DNA-syntesen, er deoxyribonukleotidet 5-fluoro-2'deoxyuridin-S'-phosphat (FdUMP). 5- Fluorouracil er selektivt toksisk over for prolifererende snarere end ikke-prolifererende celler og er aktiv i både G1-- og S-fasen. Målenzymet, der hæmmes af 5-fluorouracilfluorouracil, er thymidylatsyntetase. methylentetrahydrofolat dihydrofolat Den kulstofdonerende cofaktor for denne reaktion er N⁵,N¹⁰methylentetrahydrofolat, som omdannes til dihydrofolat. Den reducerede folatcofaktor optager et allosterisk sted på thymidylatsyntetase, som muliggør kovalent binding af 5-FdUMP til enzymets aktive sted.
Definition	ChEBI: 5-fluoruracil er en nukleobaseanalog, der er uracil, hvor hydrogenet i position 5 er erstattet af fluor. Det er et antineoplastisk middel, der virker som en antimetabolit - efter omdannelse til det aktive deoxynukleotid hæmmer det DNA-syntesen (ved at blokere omdannelsen af deoxyuridylsyre til thymidylsyre af det cellulære enzym thymidylatsyntetase) og bremser således tumorvæksten. Det har en rolle som et xenobiotikum, et miljøforurenende middel, et radiosensibiliserende middel, et antineoplastisk middel, et immunsuppressivt middel og en antimetabolit. Det er en nukleobaseanalog og en organofluorforbindelse. Det er funktionelt relateret til en uracil.
Fremstillingsproces	En blanding af 200 gram (2 mol) tør natriumfluoracetat og 442 gram (2.86 mol) diethylsulfat blev tilbagesvalet i 31 µm. timer i et oliebad. Reaktionsblandingen blev derefter destilleret gennem en fraktioneringssøjle, hvilket gav 177,3 gram rå ethylfluoracetat med et kogeområde på 116 grader til 120 grader. Materialet blev omdestilleret gennem en fraktioneringssøjle, hvilket gav oprenset ethylfluoracetat, der kogte ved 114 grader til 118 grader. I en 2-liter, 3-halset, rundbundet kolbe, forsynet med omrører, dråbetragt og tilbagesvaler, blev der anbragt 880 ml absolut diethylether og 47,6 gram (1,22 mol) kalium, skåret i 5 mm stykker, blev suspenderet deri. 220 ml absolut ethanol blev tilsat dråbevis under omrøring, hvorved reaktionsvarmen gav tilbagesvaling. For at opnå fuldstændig opløsning af kaliumet blev blandingen til sidst tilbagesvalet på et dampbad. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet i et isbad, og en blanding af 135 gram (1,22 mol) ethylfluoracetat og 96,4 gram (1,3 mol) friskdestilleret ethylformiat blev tilsat dråbevis under omrøring og afkøling over en periode på 2 ? timer. Efter afslutning af tilsætningen af ethylformiatet blev reaktionsblandingen omrørt i yderligere en time under afkøling og fik derefter lov til at stå natten over ved stuetemperatur. Ved afslutningen af dette tidsrum blev det dannede krystallinske bundfald frafiltreret ved sugning, vasket med diethylether og tørret i en vakuumekssikkator. Produktet omfattede i det væsentlige kaliumenolatet af ethylfluoromalonaldehydat (alternativ nomenklatur, kaliumsaltet af fluoromalonaldehydsyreethylester). En blanding af 103,6 gram (0,6 mol) af det frisklavede kaliumenolat af ethylfluoromalonaldehydat, 83,4 gram (0,3 mol) Smethylisothiouroniumsulfat og 32,5 gram ( 0,6 mol) natriummethoxid blev tilbagesvalet under omrøring i 1.500 ml absolut methanol. Først opløstes reaktanterne i høj grad, men meget kort tid efter skete der udfældning. Reaktionsblandingen blev tilbagesvalet i 2 timer og ved slutningen af dette tidsrum inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev behandlet med 280 ml vand; ufuldstændig opløsning blev observeret. Den opnåede blanding blev klaret ved at filtrere den gennem trækul. Filtratet blev syrnet (til en let congorød syrereaktion) ved tilsætning af koncentreret vandig saltsyre indeholdende 37 vægt% HCI (48 ml påkrævet). Materialet, der krystalliserede fra den syrnede opløsning, blev filtreret fra, vasket fri for sulfater med vand og tørret ved 100 grader, hvilket gav rå Smethylether af 2-thio-5-fluoruracil med en smelteområde fra 202 grader til 221 grader. Sidstnævnte materiale blev omkrystalliseret ved at opløse det i 2.035 ml kogende ethylacetat og afkøle til -20 grader, hvilket gav S-methylether af 2-thio-5fluoruracil, smp. 230 grader til 237 grader, i en tilstrækkelig renhedstilstand til at den kan bruges direkte til næste trin. En prøve af materialet blev omkrystalliseret fra vand (alternativt fra ethylacetat), hvorved smeltepunktet blev hævet til 241 grader til 243 grader. Til analyse blev materialet yderligere oprenset ved at sublimere det i vakuum ved 140 grader til 150 grader /0,1 mm En opløsning af 10.0 gram renset S-methylether af 2-thio-5-fluorouracil, MP 230 grader til 237 grader, i 150 ml koncentreret vandig saltsyre syre (indeholdende ca. 37 vægt-% HCI) blev tilbagesvalet under nitrogen i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet i vakuum. Den krystallinske brunlige remanens blev omkrystalliseret fra vand. Det resulterende omkrystalliserede produkt blev yderligere oprenset ved sublimering i vakuum ved 190 grader til 200 grader (badtemperatur)/0,1 mm tryk. Der blev opnået 5 fluorouracil i form af farveløse eller lyserødt-tan krystaller, MP 282 grader til 283 grader (med nedbrydning).
Mærke navn	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapeutisk funktion	Kræft kemoterapi
Syntesereference(r)	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, s. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, s. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Generel beskrivelse	Lægemidlet er tilgængeligt i et 500-mg eller 10-mL hætteglas til IV-brug og som en 1 % og 5 % topisk creme. 5-FU bruges til behandling af adskillige karcinomtyper, herunder brystkræft, kolorektal cancer, mavekræft, bugspytkirtelkræft og topisk anvendelse ved basalcellekræft i huden. Virkningsmekanismen omfatter hæmning af enzymet TS af deoxyribosemonophosphat-metabolitten, 5-FdUMP. Trifosfatmetabolitten inkorporeres i DNA og ribosetrifosfatet i RNA. Disse inkorporeringer i vækstkæder resulterer i inhibering af syntese og funktion af DNA og RNA. Resistens kan forekomme som et resultat af øget ekspression af TS, nedsatte niveauer af reduceret folatsubstrat5, 10-methylentetrahydrofolat eller øgede niveauer af dihydropyrimidinedehydrogenase. Dihydropyrimidindehydrogenase er det vigtigste enzym, der er ansvarligt for 5-FU-katabolisme. Biotilgængeligheden efter oral absorption er uregelmæssig. Administration af 5-FU ved IV giver høje lægemiddelkoncentrationer i knoglemarv og lever. Lægemidlet fordeler sig i centralnervesystemet (CNS). Væsentlige lægemiddelinteraktioner omfatter øget toksicitet og antitumoraktivitet af 5-FU efter forbehandling med leucovorin. Toksiciteter omfattede osebegrænsende myelosuppression, mucositis, diarré og hånd-fod-syndrom (følelsesløshed, smerte, erytem, tørhed, udslæt, hævelse, øget pigmentering, negleforandringer, kløe i hænder og fødder).
Generel beskrivelse	Hvidt til næsten hvidt krystallinsk pulver; praktisk talt lugtfri. Anvendes som et anti-neoplastisk lægemiddel, kemosterilant til insekter.
Luft- og vandreaktioner	Uopløseligt i vand.
Reaktivitetsprofil	5-Fluorouracil kan være følsom over for langvarig eksponering for lys. Opløsninger misfarves ved opbevaring. 5-Fluorouracil kan reagere med oxidationsmidler og stærke baser. Inkompatibel med methotrexatnatrium.
Fare	Tvivlsomt kræftfremkaldende.
Sundhedsfare	Minimum toksisk dosis hos mennesker er ca. 450 mg/kg (total dosis) over 30 dage for det indtagne lægemiddel. Intravenøs minimal toksisk dosis til mennesker er en samlet dosis på 6 mg/kg over tre dage. Depression af hvide blodlegemer forekom efter intravenøs administration af en total dosis på 480 mg/kg over 32 dage. Lejlighedsvis neuropati og hjertetoksicitet er blevet rapporteret. Må ikke anvendes under graviditet. Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion, med en historie med højdosis bækkenbestråling eller tidligere brug af alkylerende midler bør behandles med ekstrem forsigtighed. Patienter med ernæringsmæssige mangler og proteinmangel har en reduceret tolerance over for 5-Fluorouracil.
Brandfare	Udsender meget giftige dampe af flourider og nitrogenoxider, når de opvarmes til nedbrydning. Undgå nedbrydende varme.
Biologisk aktivitet	Anticancermiddel. Metaboliseret til dannelse af fluorodeoxyuridinmonofosfat (FdUMP), fluordeoxyuridintrifosfat (FdUTP) og fluoruridin (FUTP). FdUMP hæmmer thymidylatreduktase, hvilket forårsager en reduktion i dTMP-syntese. FUTP og FdUTP er fejlinkorporeret i henholdsvis RNA og DNA.
Biokemiske/fysiske handlinger	Et potent antitumormiddel, der påvirker pyrimidinsyntese ved at hæmme thymidylatsyntetase og dermed udtømme intracellulære dTTP-puljer. Det metaboliseres til ribonukleotider og deoxyribonukleotider, som kan inkorporeres i RNA og DNA. Behandling af celler med 5-FU fører til en akkumulering af celler i S-fase og har vist sig at inducere p53-afhængig apoptose.
Virkningsmekanisme	5-Fluorouracil (FU) omdannes intracellulært til flere aktive metabolitter: fluordeoxyuridinmonofosfat (FdUMP), fluordeoxyuridintrifosfat (FdUTP) og fluoruridintrifosfat (FUTP). De aktive metabolitter af 5-FU forstyrrer RNA-syntese (FUTP), hæmmer virkningen af thymidylatsyntase (TS) – et nukleotidsyntetisk enzym (FdUMP) – og kan også være direkte fejlinkorporeret i DNA (FdUTP). Det hastighedsbegrænsende enzym i 5-FU-katabolisme er dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), som omdanner 5-FU til dihydrofluorouracil (DHFU). Over 80 % af administreret 5-FU kataboliseres normalt primært i leveren, hvor DPD udtrykkes rigeligt. 5-Fluorouracil (5-FU) omdannes til tre aktive metabolitter: (1) fluordeoxyuridinmonofosfat (FdUMP), (2) fluordeoxyuridintrifosfat (FdUTP) og (3) fluoruridintrifosfat (FUTP). Hovedmekanismen for 5-FU-aktivering er omdannelse til fluoruridinmonophosphat (FUMP) enten direkte med orotatphosphoribosyltransferase (OPRT) eller indirekte via fluoruridin (FUR) gennem den sekventielle virkning af uridinphosphorylase (UP) og uridinkinase ( Storbritannien). FUMP phosporyleres derefter til fluoruridin-diphosphat (FUDP), som enten kan phosphoryleres yderligere til den aktive metabolit fluorouridin-triphosphat (FUTP), eller omdannes til fluorodeoxyuridin-diphosphat (FdUDP) ved hjælp af ribonukleotidreduktase (RR). Til gengæld kan FdUDP enten phosphoryleres eller dephosphoryleres for at generere de aktive metabolitter henholdsvis FdUTP og FdUMP. En alternativ aktiveringsvej involverer den thymidinphosphorylase-katalyserede omdannelse af 5-FU til fluordeoxyuridin (FUDR), som derefter phosphoryleres af thymidinkinase (TK) til thymidylatsyntase (TS)-hæmmeren, FdUMP. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-medieret omdannelse af 5-FU til dihydrofluorouracil (DHFU) er det hastighedsbegrænsende trin i 5-FU-katabolisme i normale celler og tumorceller.
Virkningsmekanisme	En anden handling foreslået for 5-fluorouracil kan involvere inkorporering af nukleotidet 5-fluorouridintrifosfat (5-FUTP) i RNA. Den cytotoksiske rolle af disse "svigagtige" 5-fluorouracil-holdige RNA'er er ikke godt forstået. Flere mulige mekanismer for resistens over for 5-fluorouracil er blevet identificeret, herunder øget syntese af målenzymet, ændret affinitet af thymidylatsyntetase til FdUMP, udtømning af enzymer (især uridinkinase), der aktiverer 5-fluorouracil til nukleotider , en stigning i poolen af den normale metabolit deoxyuridylsyre (dUMP) og en stigning i katabolismehastigheden af 5-fluorouracil. Lægemidlet er blevet indgivet oralt, men absorptionen ad denne vej er uregelmæssig. Plasmahalveringstiden for 5- fluorouracil efter intravenøs injektion er 10 til 20 minutter. Det går let ind i CSF. Mindre end 20 % af moderstoffet udskilles i urinen, resten metaboliseres stort set i leveren.
Farmakologi	Lokale inflammatoriske reaktioner karakteriseret ved erytem, ødem, skorpedannelse, svie og smerte er almindelige (og, nogle vil hævde, ønskelige), men kan minimeres ved reduceret hyppighed af påføring eller anvendelse i kombination med et topisk kortikosteroid.
Klinisk brug	5-Fluorouracil (Efudex, Fluoroplex) er en antimetabolit, der bruges til topisk behandling af aktiniske keratoser. Det er også nyttigt til behandling af overfladiske basalcellecarcinomer, når konventionelle kirurgiske modaliteter er upraktiske.
Klinisk brug	5-Fluorouracil (FU) er meget udbredt i behandlingen af en række kræftformer, herunder brystkræft og kræft i fordøjelseskanalen, men har haft den største indvirkning på tyktarmskræft. 5-FU-baseret kemoterapi forbedrer den overordnede og sygdomsfrie overlevelse af patienter med resekeret stadium III kolorektal cancer. Ikke desto mindre er responsraterne for 5-FU-baseret kemoterapi som en førstelinjebehandling af fremskreden kolorektal cancer kun mellem 10 og 15 %. Kombination af 5-FU med nyere kemoterapier, såsom irinotecan og oxaliplatin, har forbedret responsraterne for fremskreden kolorektal cancer til mellem 40 og 50 %.
Klinisk brug	5-Fluorouracil bruges i flere kombinationsregimer til behandling af brystkræft. Det har også palliativ aktivitet i gastrointestinale adenokarcinomer, herunder dem, der stammer fra maven, bugspytkirtlen, leveren, tyktarmen og endetarmen. Andre tumorer, hvor nogle antitumorvirkninger er blevet rapporteret, omfatter karcinomer i ovarie, livmoderhals, oropharynx, blære og prostata. Aktuel 5-fluorouracilcreme har været nyttig i behandlingen af præmaligne keratoser i huden og overfladiske basalcellecarcinomer, men den bør ikke anvendes ved invasiv hudkræft.
Bivirkninger	Patienter, som er genetisk mangelfulde i dette enzym, vil opleve en mere udtalt effekt af dette lægemiddel og har en betydelig risiko for brugsbegrænsende toksicitet. Generelt fjerner kvinder fluorouracil hurtigere end mænd gør. Dosisjustering er normalt ikke nødvendig ved nedsat lever- eller nyrefunktion. Større toksiciteter er relateret til knoglemarvsdepression, stomatitis/esophagopharyngitis og potentiel GI-ulceration. Kvalme og opkastning er almindelige. Opløsninger af fluorouracil er lysfølsomme, men misfarvede produkter, der er blevet korrekt opbevaret og beskyttet mod lys, er stadig sikre at bruge.
Sikkerhedsprofil	Gift ved indtagelse, intraperitoneal, subkutan og intravenøs vej. Moderat giftig ved forældre- og rektale veje. Eksperimentelle teratogene og reproduktive virkninger. Menneskelige systemiske virkninger: EKG-ændringer, knoglemarvsændringer, hjerte-, lunge- og gastrointestinale virkninger. Human mutationsdata rapporteret. Et menneskelig hudirriterende middel. Tvivlsomt kræftfremkaldende. Når den opvarmes til nedbrydning, udsender den meget giftige dampe af Fand NOx.
Syntese	Fluorouracil, 4-fluoruracil (30.1.3.3), fremstilles ved at kondensere ethylesteren af fluoreddikesyre med ethylformiat i nærværelse af kaliumethoxid, hvilket danner hydroxy-methylenfluoreddikesyreester (30.3.1), som ringslutter ved at reagere med det S-methylisothiourinstof til 2-methylthio-4-hydroxy-5-fluorpyrimidin, som efterfølgende hydrolyseres med saltsyre til fluoruracil (30.1.3.3). En alternativ metode til at syntetisere5-fluorursyre er direkte fluorering af uracil med fluor eller trifluormethylhypofluorid.
Potentiel eksponering	Dette materiale bruges som et antineo-plastikmiddel til kræftbehandling og som et kemosterilant til insekter.
Veterinære lægemidler og behandlinger	5-fluorouracil er et potent cytotoksisk kemoterapeutisk middel, der bruges til topisk behandling af limbal- og øjenlågspladecellecarcinom hos heste. Det bruges også som en antimetabolit til at begrænse fibrose over kroppen af gonioimplantatanordninger, der bruges til kunstigt at shunte kammervand ud af øjet ved glaukom samt forbedre implantatets langsigtede filtreringsydelse. 1% opløsning påføres det berørte øje tre gange dagligt.
Lægemiddelinteraktioner	Potentielt farlige interaktioner med andre lægemidler Antikoagulantia: Forstærker muligvis effekten af kumariner. Antipsykotika: undgå samtidig brug med clozapin, øget risiko for agranulocytose. Cytotoksiske midler: undgå med panitumumab. Folinsyre: øget toksicitet af fluorouracil - undgå. Metronidazol og cimetidin hæmmer stofskiftet (øget toksicitet). Temoporfin: øget hudlysfølsomhed med topisk fluorouracil
Førstehjælp	Hvis dette kemikalie kommer ind i øjnene, skal du fjerne eventuelle kontaktlinser med det samme og skylle straks i mindst 15 minutter, og lejlighedsvis løfte øvre og nedre øjenlåg. Søg straks lægehjælp. Hvis dette kemikalie kommer i kontakt med huden, skal du fjerne forurenet tøj og straks vaske med vand og sæbe. Søg straks lægehjælp. Hvis dette kemikalie er blevet inhaleret, skal du fjerne det fra eksponeringen, begynde at redde vejrtrækningen (ved at bruge universelle forholdsregler, inklusive genoplivningsmaske), hvis vejrtrækningen er stoppet og HLR, hvis hjertehandlingen er stoppet. Overfør omgående til en medicinsk institution. Søg lægehjælp, når dette kemikalie er blevet slugt. Giv store mængder vand og fremkald opkastning. Få ikke en bevidstløs person til at kaste op. Hold offeret stille og opretholde normal kropstemperatur.
Metabolisme	Efter intravenøs injektion udskilles fluorouracil hurtigt fra plasma. Det fordeles i kroppens væv og væsker og forsvinder fra plasmaet inden for ca. 3 timer. I målcellen omdannes fluorouracil til 5-fluoruridinmonophosphat og floxuridinmonofosfat (5-fluordeoxyuridinmonophosphat), hvor førstnævnte undergår omdannelse til trifosfatet, som kan inkorporeres i RNA, mens sidstnævnte hæmmer thymidylatsynthetase. Ca. 15 % af en intravenøs dosis udskilles uændret i urinen inden for 6 timer. Ca. 80% inaktiveres hovedsageligt i leveren og kataboliseres via dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) på samme måde som endogent uracil, 60-80% udskilles som kuldioxid i luftvejene; urinstof og andre metabolitter produceres også, og 2-3 % af galdesystemet
opbevaring	Opbevar ved +4 grad
Forsendelse	UN2811 Giftige faste stoffer, organiske, nej, Fareklasse: 6.1; Etiketter: 6.1-Giftige materialer, teknisk navn påkrævet.
Uforeneligheder	Inkompatibel med oxidationsmidler (chlorater, nitrater, peroxider, permanganater, perklorater, klor, brom, fluor osv.); kontakt kan forårsage brand eller eksplosioner. Holdes væk fra alkaliske materialer, stærke baser, stærke syrer, oxosyrer, epoxider, methotrexratnatrium, varmekilder.
Referencer	1) Schlisky (1998), Biochemical and Clinical Pharmacology of 5-Fluorouracil; Onkologi, 12 13

5-Fluorouracil-præparationsprodukter og råmaterialer

Råmateriale	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-FLUOROOROTIC Acid HYDRATE 98
Forberedelsesprodukter	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbitursyre

Populære tags: 5-fluorouracil, Kina 5-fluorouracil-producenter, leverandører, fabrik

Et par af: Nej

Næste: N,9-Diacetylguanin

Du kan også lide

Send forespørgsel